Rh-отрицательными являются до 30% женщин-басков (народность, проживающая в Испании и Франции), 15% белых женщин, 10% испанок Латинской Америки, 6-8 % негров и 2% представительниц жёлтой расы.

Антигены системы резус по своим антигенным свойствам идут вслед за антигенами системы AB0 и, будучи введёнными в организм человека, вызывают выработку антирезус-антител. Резус-фактор содержится в основном в эритроцитах. В крови человека естественных антител по отношению к резус-фактору нет. На основании различия серологических свойств антитела делят на "полные" и "неполные". Первые относятся обычно к IgM, вторые - к IgG и IgA. В развитии иммунологических повреждений плода основное значение имеют "неполные" антитела, поскольку они могут проникать через плаценту. "Полные" антитела с большой молекулярной массой в значительно меньшем количестве проникают через плацентарный барьер и поэтому играют второстепенную роль в развитии патологии. Тяжесть заболевания в основном зависит от вида антител, которые продуцируются иммунной системой организма матери. Первичным ответом матери на воздействие инородного антигена является выработка IgM. Последующее воздействие (реакция в анамнезе) приводит к продукции материнского IgG, который является единственным из иммуноглобулинов, способных проникать через плаценту, благодаря малому размеру. Повторное попадание в кровоток матери даже небольшого количества эритроцитов плода приводит к быстрой и массивной выработке антирезусных IgG. В половине случаев для развития первичного иммунного ответа достаточно попадания 50-75 мл. эритроцитов, а для вторичного - 0,1 мл.

Вследствие несовместимости организмов матери и плода по эритроцитарным антигенам развивается гемолитическая болезнь плода и новорождённого. Патогенез данного заболевания достаточно изучен. Эритроциты плода, проникая в организм матери, побуждают её иммунную систему к продукции антител, которые, проникая через плацентарный барьер, попадают в кровоток плода. В результате образования "неполных" антител у плода наблюдается распад эритроцитов и других тканей, повреждение почек, эндотелия, ганглиев головного мозга. При образовании "полных" антител происходит агглютинационный тромбоз капилляров, приводящий к ишемическому некрозу тканей плода. Усиленный гемолиз эритроцитов влечёт за собой повышение уровня непрямого билирубина в крови плода. Поскольку функциональная способность печени плода и новорождённого превращать непрямой билирубин в прямой ограничена. То уровень первого постоянно возрастает. Клинически это проявляется желтушностью кожи. Непрямой билирубин токсичен и не выводится почками, он нарушает тканевый метаболизм, включая дыхательные ферменты и процессы фосфорилирования. В результате в печени нарушается синтез белков, что ведёт к гипопротеинемии и усилению проницаемости сосудов, снижению онкотического давления в плазме крови. Данное обстоятельство, а также увеличенная печень, возникающая сердечная недостаточность, застой в большом круге кровообращения приводят к выпотеванию жидкости в ткани и полости - развивается анасарка.

При гипербилирубинемии поражаются подкорковые и стволовые ядра головного мозга, в результате чего развивается ядерная желтуха - билирубиновая энцефалопатия. В последние годы установлено, что в патогенезе гемолитической болезни плода и новорождённого имеет значение не только нарушение билирубинового обмена. При разрушении эритроцитов, наряду с гемоглобином, являющимся источником билирубина, освобождается большое количество биологически активных веществ, в том числе ферментов тромбогенеза и фибринолиза. Под влиянием тромбопластических элементов у плода и новорождённого развивается ДВС-синдром и вследствие этого нарушается циркуляция крови, появляются кровоизлияния, нарушается трофика различных тканей - плаценты, печени, мозга плода.

Иммунизация женщин с резус-отрицательной кровью в течение беременности встречается очень редко. Во время нормальной беременности эритроциты проникают через плацентарный барьер у 5% беременных в течение 1-го триместра, у 15% - в течение 2-го триместра и у 30% - в конце 3-го триместра. Необходимо добавить, что фето-материнское кровотечение при амниоцентезе во втором и третьем триместрах имеет место у 20% беременных, а при самопроизвольных или искусственных абортах - у 15% женщин. В подавляющем большинстве случаев количество попадающих в кровь матери клеток плода невелико и недостаточно для возникновения первичного иммунного ответа. Частота дородовой первичной изоиммунизации в течение первой резус-несовместимой беременности составляет менее 1%. Наиболее вероятное время получения первичного стимула - послеродовой период. Различные оперативные вмешательства (ручное отделение плаценты, кесарево сечение) значительно увеличивают возможность трансплацентарного перехода эритроцитов плода в кровоток матери и вызывают сенсибилизацию организма. Иммунизация к резус-фактору может наступить также после искусственных абортов, особенно в поздние сроки, или самопроизвольных выкидышей.

Диагностика в антенатальный период

Для диагностики гемолитической болезни плода и новорождённого необходим комплекс клинико-лабораторных исследований, проводимый в антенатальный и постнатальный периоды. Наибольшие трудности вызывает дородовая диагностика гемолитической болезни плода. Она предусматривает как установление факта сенсибилизации эритроцитарными антигенами, так и определение степени поражения внутриутробного плода антителами матери. Эти два процесса не взаимосвязаны. Выявление даже высокого титра антител не всегда сопровождается развитием гемолитической болезни новорождённого.

Серологическая диагностика сенсибилизации по системе Rh в настоящее время не вызывает затруднений. Наиболее распространёнными методами выявления анти-Rh-антител являются прямая и непрямая пробы Кумбса с применением антиглобулиновой сыворотки. По мнению З. Ф. Васильевой, В. Н. Шабалина (1984), большое значение в диагностике гемолитической болезни плода имеет иммунологический тест на выявление в кровотоке матери резус-положительных эритроцитов плода.

Величина титра антител имеет лишь относительное значение в отношении прогноза как развития гемолитической болезни новорождённого, так и её тяжести. Обнаружение даже высокого титра антител свидетельствует лишь о вероятности повреждения плода и развития гемолитической болезни новорождённого. Установлено, что при развитии гемолитической болезни плода в периферической крови матери наблюдаются снижение уровня IgG и повышение уровней IgM и IgA. Некоторые исследователи рекомендуют для диагностики иммуноконфликта по системе Rh использовать иммунотромбоцитограмму: реакции тромбоагглютинации, тромбоцитолиза, непрямой тест Штеффена с тромбоцитами, ретракционный тест Экройда.

Исследование периферической крови матери не даёт достаточного представления о состоянии плода. В настоящее время признаётся целесообразным применение в этих целях исследований околоплодных вод, плаценты, оценка состояния плода с помощью УЗИ.

Важным источником информации о состоянии плода является исследование околоплодных вод, полученных путём амниоцентеза. В настоящее время указанный метод сопряжён с меньшей опасностью, поскольку возможность определения локализации плаценты с помощью УЗИ полностью исключает риск её повреждения. Исследование околоплодных вод, по данным многих авторов, является одним из важных методов антенатальной диагностики гемолитической болезни. При этом могут быть определены билирубиновый показатель (путём измерения оптической плотности околоплодных вод на спектрофотометре), группа крови плода, титр антител, содержание белков и др.

Околоплодные воды получают с помощью амниоцентеза, который может быть произведён двумя путями: трансабдоминально или через канал шейки матки. Предпочтение следует отдавать первому способу. Трансабдоминальный амниоцентез производят после определения с помощью УЗИ локализации плаценты, от которой зависит место пункции. Длину иглы выбирают в зависимости от толщины передней брюшной стенки. Иглу вводят через кожу после предварительной местной анестезии 0,25% раствором новокаина. При прохождении иглы в амнион появляется амниотическая жидкость; 10 - 15 мл её отсасывают шприцем после чего иглу удаляют. После амниоцентеза возможны осложнения: излитие околоплодных вод, кровотечение, развитие хорионамнионита. Амниоцентез может иногда индуцировать развитие родовой деятельности. В связи с этим операцию следует выполнять строго по показаниям при сроке беременности не менее 33 - 34 нед.

И. Г. Мясникова (1981), В. М. Сидельникова (1989) рекомендуют применять динамическое исследование оптической плотности билирубина в околоплодных водах на спектрофотометре с учётом общего вида кривой, выводимой на графике. Это даёт возможность диагностировать гемолитическую болезнь у плода установить степень её тяжести. Авторам удалось в 93,3% случаев поставить диагноз гемолитической болезни в антенатальный период. При величине оптической плотности билирубина ниже 0,15 отн. ед. на волне 450 нм спектрофотометрическую кривую рассматривают как "нормальную", свидетельствующую об отсутствии у плода гемолитической болезни. При показателе плотности билирубина в пределах 0,16 - 0,22 отн. ед. предполагается наличие у плода гемолитической болезни лёгкой степени; 0,23 - 0,34 отн. ед. - средней степени тяжести; 0,35 - 0,7 отн. ед. - тяжёлой формы. Показатель оптической плотности билирубина выше 0,7 отн. ед. может свидетельствовать о развитии у плода универсального отёка или его внутриутробной гибели от гемолитической болезни.

Повторный амниоцентез позволяет вести динамическое наблюдение за состоянием плода и решать вопрос о пролонгировании беременности или досрочном её прерывании. Необходимо иметь в виду, что при оценке показателя оптической плотности билирубина могут быть ошибки, связанные с механическими погрешностями взятия околоплодных вод (случайное получение при амниоцентезе других жидкостей - мочи матери, асцитической жидкости из брюшной полости плода). Ложные данные могут быть получены при наличии в околоплодных водах мекония или крови.

В целях антенатальной диагностики гемолитической болезни плода при резус-конфликте С. В. Маркитанюк (1981) исследовала в околоплодных водах уровень серотонина, титр анти-Rh-антител, показатель оптической плотности билирубина. Автором установлено, что при развитии гемолитической болезни плода в околоплодных водах возрастают количество серотонина, показатель оптической плотности билирубина. Наличие анти-Rh-антител в околоплодных водах обнаружено лишь в 3 из 30 случаев гемолитической болезни плода.

И. Н. Матвеева и соавторы (1980) изучали содержание альфа-фетопротеина в околоплодных водах у беременных с резус-сенсибилизацией радиоиммунологическим методом. По мнению авторов, повышение уровня альфа-фетопротеина в околоплодных водах при сроке беременности более 34 нед. свидетельствует о нарастании патологических изменений в печени плода и тяжести гемолитической болезни.

Степень тяжести анемического синдрома у плода при иммуноконфликтной беременности может быть установлена путём исследования содержания биоэлементов (железа, меди, магния) в околоплодных водах, поскольку они участвуют в процессе гемолиза, отражают его течение. Исследование плаценты при гемолитической болезни новорождённых свидетельствует о наличии в ней признаков компенсаторно-приспособительной реакции - увеличение числа ворсин, их утолщение и др. также некоторыми авторами считается, что степень тяжести развивающегося заболевания плода при несовместимости по антигенам систем АВ0 и Rh отражает процентное содержание Х-полового хроматина в буккальном эпителии беременных. При тяжёлой степени гемолитической болезни новорождённого процент Х-хроматинположительных ядер снижается, а после проведённой десенсибилизирующей терапии увеличивается.

Новый этап пренатальной диагностики начался благодаря разработке методов получения проб крови плода. Имеется достаточно много сообщений о взятии проб крови плода путём чрескожной пункции пуповины - кордоцентеза. Операцию проводят под контролем УЗИ. Она связана с определёнными техническими трудностями, но даёт возможность получить полную информацию о наличии и степени тяжести гемолитической болезни плода.

Важным компонентом в комплексе мероприятий, направленных на антенатальную диагностику гемолитической болезни новорождённого, являются УЗИ, которое без всякой опасности для последнего можно применять неоднократно в динамике. УЗИ следует проводить, начиная со срока беременности 20 - 21 нед. и до родоразрешения. Основными признаками гемолитической болезни плода являются толщина плаценты более 50 мм, многоводие. При фотометрии обнаруживается увеличение размеров живота плода, что свидетельствует об увеличении печени. При тяжёлой отёчной форме гемолитической болезни размер живота плода на 15 - 25% превышает размер его головки. Наряду с этим у плода определяется асцит, двойные контуры головки. Однако диагностика лёгких форм гемолитической болезни плода, анемии плода на основании параметров УЗИ не может быть проведена.

Таким образом, для успешной антенатальной диагностики гемолитической болезни плода необходимо проведение комплекса исследований как матери, так и плода.

Диагностика в постнатальный период

Диагностика гемолитической болезни новорождённого в постнатальный период успешна. Кроме основных показателей (содержание гемоглобина, билирубина в пуповинной крови, резус-принадлежность и группа крови плода) учитываются результаты реакции Кумбса, характер морфограммы крови. При тяжёлой форме гемолитической болезни новорождённого наблюдаются не только высокий уровень билирубина, но и выраженная анемия, эритробластоз, гепатоспленомегалия. Л. С. Персиановым и соавторами (1981) предложена специальная шкала, которая позволяет определить степень тяжести гемолитической болезни новорождённого. В данной шкале учитываются: содержание в крови гемоглобина, билирубина, выраженность отёчного синдрома.

Критерии степени тяжести гемолитической болезни новорождённых

Необходимо учитывать степень недоношенности и функциональной незрелости ребёнка, поскольку в исходе заболевания большую роль играет степень зрелости функциональных систем новорождённого. Для прогноза важно изучение состояния ферментных систем печени путём определения урокиназы, гексокиназы, исследование дыхательных ферментов, ОЦК, гематокритного числа, системы свёртывания крови, выделительной функции почек и др.

Профилактика и лечение

Профилактика и своевременное успешное лечение гемолитической болезни плода в антенатальный период до настоящего времени являются сложной задачей. Разработано достаточно много методов, направленных на ограждение плода от патогенного влияния материнских антител и устранение последствий этого влияния, однако ни один из них не является достаточно эффективным. В этих целях используют иммунобиологические, медикаментозные и другие методы.

Для неспецифической десенсибилизирующей терапии беременных применяют: внутривенное введение 20 мл 40% раствора глюкозы с 300 мг аскорбиновой кислоты, 2 мл 1% раствора сигетина, 100 мг кокарбоксилазы гидрохлорида; метионин - по 0,5 г 3 раза в сутки для улучшения функции печени; рутин - по 0,02 г 3 раза в сутки для снижения проницаемости сосудов; оксигенотерапию; антианемическое лечение; диазолин. В целях улучшения микроциркуляции назначают ксантинола никотинат (теоникол) по 0,15 г 3 раза в сутки.

В. И. Калиничева и соавторы (1981) включали в комплекс вышеуказанных препаратов фенобарбитал по 150 мг в сутки (в 2 приёма) за 1 - 2 нед. до родов. Авторы отмечали снижение частоты гемолитической болезни новорождённых. Предполагают, что фенобарбитал способствует пренатальной индукции печёночных ферментов. В этих же целях может быть применён зиксорин - по 100 мг 2 раза в сутки (на курс лечения 1000 мг).

Для иммунодепрессии при особо тяжёлых проявлениях изосенсибилизации применяют преднизолон по 0,005 г ежедневно, начиная с 28 нед. беременности, который подавляет синтез антител и аллергические реакции, снижает проницаемость сосудов.

А. М. Созанский (1984) сообщает об успешном применении следующего комплекса: контрикал и альбумин (связываются с непрямым билирубином плода, переводя его в жирорастворимый комплекс); аминокапроновая кислота (влияет на комплекс антиген-антитело, предупреждает образование кинин-гормонов), гемодез (способствует дезинтоксикации организмов матери и плода); кальция хлорид (укрепляет плацентарный барьер, способствуя проникновению через плаценту гемолизинов). Автор считает нецелесообразным применение витаминов, поскольку они могут увеличить титр гемолизинов.

Для лечения иммунологического конфликта в антенатальный период может быть применён плазмаферез. Метод способствует элиминации из организма матери плазменных иммуноглобулинов, а также других гуморальных факторов, участвующих а антителогенезе, с помощью плазмаэксфузии.

В последние годы для лечения заболеваний плода, связанных с иммунным конфликтом, применяют метод гемосорбции. Гемосорбция является методом выбора у беременных с выраженной сенсибилизацией, имеющих в анамнезе мертворождённых детей, погибших от отёчной формы гемолитической болезни. Её необходимо начинать с 24 - 25 нед. беременности при отсутствии на эхограммах выраженных признаков гемолитической болезни плода. Промежуток между процедурами гемосорбции не должен превышать 2 недели, за 1 - 2 недели до родоразрешения сорбционное лечение необходимо закончить.

В настоящее время разработаны методы лечения тяжёлых форм гемолитической болезни плода в срок беременности до 32 нед. путём внутриматочных переливаний плоду донорской крови. Гемотрансфузии внутриутробному плоду проводят внутрибрюшинно или в сосуды пуповины. Для внутриматочных переливаний используют отмытые эритроциты крови 0 (1) группы резус-отрицательной принадлежности. Операцию осуществляют под контролем ультразвуковой аппаратуры с линейным пункционным датчиком. Иглу вводят в брюшную полость плода между нижним краем печени и мочевым пузырём. При наличии асцитической жидкости её медленно аспирируют, после чего вводят донорскую кровь. В процессе операции проводят постоянное кардиомониторное наблюдение за состоянием плода.

Таким образом, для лечения гемолитической болезни плода рекомендуют множество способов, однако ни один из них не даёт полной гарантии профилактики и излечения данной патологии. Отсутствие высокоэффективных методов антенатального лечения заставляет в ряде случаев вызывать преждевременные роды в целях укорочения времени воздействия антител матери на плод. Однако при этом следует учитывать тот факт, что вследствие недоношенности большое число детей умирает. Выбор срока родоразрешения при наличии гемолитической болезни плода имеет очень большое значение, и в каждом конкретном случае вопрос должен решаться индивидуально. Для определения степени тяжести гемолитической болезни плода необходим учёт результатов комплекса исследований. Для этого резус-сенсибилизированные женщины должны находиться на учёте с ранних сроков беременности и быть под наблюдением акушера и иммунолога. В первом и втором триместрах беременности (в 10, 24, 32 нед.) показано десенсибилизирующее лечение в условиях отделения патологии беременных. При сроке беременности более 24 нед. показано динамическое изучение состояния плода, включающее ультразвуковые, кардиотокографические исследования, исследование околоплодных вод с помощью описанных выше методик. Если при этом получены данные о тяжёлой форме гемолитической болезни плода, беременность следует прерывать, но не ранее, чем при сроке 30 нед. особенно тщательно необходимо обследовать повторнобеременных резус-сенсибилизированных женщин при наличии в анамнезе антенатальной гибели плода. При более лёгкой степени гемолитической болезни плода беременность может быть пролонгирована на фоне соответствующей десенсибилизирующей терапии. При этом необходимо динамическое наблюдение за состоянием плода, поскольку заболевание может быстро прогрессировать.

До последних лет ведущим методом лечения гемолитической болезни новорождённого является метод заменного переливания крови, который способствует выведению гемолизированных эритроцитов и билирубина из организма новорождённого. Показанием к первому заменному переливанию крови является уровень билирубина более 68,42 мкмоль/л (4 мг%), наличие резус-положительного типа крови у ребёнка, низкий уровень гемоглобина (менее 150 г/л) и гематокритного числа (0,4 и менее). При этом необходим контроль почасового прироста уровня билирубина. Прирост за 1 час, превышающий 6,8 мкмоль/л (0,4 мг%), указывает на усиленный гемолиз и понижение дезинтоксикационной функции печени и является одним из показаний к заменному переливанию крови у доношенного новорождённого.

У недоношенных и незрелых новорождённых показанием к заменному переливанию крови является содержание непрямого билирубина в пуповинной крови, равное 59,9 ммоль/л (3,5 мг%) и более, и почасовой прирост билирубина, равный 5,1 ммоль/л (0,3 мг%) и более.

Показаниями к повторному заменному переливанию крови в 1 - 2-е сутки жизни доношенного новорождённого является почасовой прирост билирубина, равный 6,8 ммоль/л (0,4 мг%) и более, и величина этого показателя после первого заменного переливания крови у недоношенного - 5,1 ммоль/л (0,3 мг%) и более.

На 3-е, 4-е, 5-е сутки жизни заменное переливание крови производят при повышении абсолютного уровня непрямого билирубина до 300,7 ммоль/л (18 мг%) у доношенного и до 273,6 ммоль/л (16 мг%) у недоношенного новорождённого.

Независимо от уровня билирубина появление признаков билирубиновой интоксикации (нарастающая вялость, снижение рефлексов, приступ апноэ) является показанием к заменному переливанию крови.

Заменное переливание крови следует производить как можно скорее после рождения ребёнка и в достаточном количестве (примерно 150 - 200 мл донорской крови на 1 кг веса ребёнка).

Для операции заменного переливания лучше использовать резус-отрицательную кровь той же группы, что и кровь ребёнка. В случае лёгкой формы гемолитической болезни при удовлетворительном состоянии доношенного ребёнка и при низком титре антител у матери можно использовать резус-положительную одногруппную кровь, при этом необходимо увеличить объём заменяемой крови до 200 - 250 мл на 1 кг веса ребёнка. Противопоказано переливать резус-положительную кровь травмированным и недоношенным детям, а также новорождённым с тяжёлой формой гемолитической болезни, особенно при высоком титре антител у матери.
Непосредственно перед операцией кровь необходимо подогреть на водяной бане до 37' С. Для заменного переливания используют свежецитратную кровь не более чем 3-дневной давности. Заменное переливание должно производиться медленно со скоростью 100 - 150 мл крови на 1 кг веса ребёнка в час. При быстром введении и выведении крови может наступить перегрузка правого сердца с явлениями острой сердечной недостаточности. Для облегчения работы сердца следует выводить на 40 - 50 мл крови больше, чем вводить. Для профилактики развития у ребёнка острой сердечной недостаточности целесообразны введение 0,2 мл 0,06% раствора корглюкона внутримышечно и постоянная ингаляция кислорода во время операции.

В комплекс лечебных мероприятий обязательно включают терапию, направленную на снижение интоксикации, обусловленной непрямым билирубином (инфузионная терапия: 10% раствор глюкозы, 10 - 20% раствор альбумина, плазма крови).

При отёчной форме гемолитической болезни новорождённого проводят дегидратационную терапию: 15% раствор маннита по 10 мл/кг, фуросемид по 0,1 мг/кг. После заменного переливания крови проводят антибактериальную терапию в течение 5 - 7 дней с применением антибиотиков широкого спектра действия. Для повышения дезинтоксикационной функции печени назначают метионин, витамины группы В. В качестве антиоксидантной терапии вводят по 0,2 мл 30% раствора токоферола ацетата (витамина Е) внутримышечно. Для улучшения билирубинсвязывающей функции печени назначают фенобарбитал или зиксорин по 10 мг 3 раза в сутки. Гемосорбция также уменьшает концентрацию билирубина в крови.